Στη θέση του σημερινού Ναού της Αγίας Ειρήνης, στη διασταύρωση των οδών Αιόλου και Κολοκοτρώνη, υπήρχε κατά την ανακήρυξη των Αθηνών ως πρωτεύουσας της Ελλάδας ένας μικρός, μεσαιωνικός ναός, μετόχι της Μονής Πεντέλης, που, αν και είχε υποστεί αρκετές ζημιές στη διάρκεια της Επανάστασης, χρησιμοποιήθηκε από το 1838 ώς το 1862 ως ο πρώτος καθεδρικός ναός της μετεπαναστατικής Αθήνας. Κατόπιν, τη θέση του πήρε η σημερινή Μητρόπολη.
Η ανοικοδόμηση του νέου ναού ξεκίνησε περί τα μέσα του 19ου αιώνα (1842), σε σχέδια του αρχιτέκτονα Λύσανδρου Καυταντζόγλου, ενός από τους σημαντικότερους εκπροσώπους του νεοκλασικισμού στην Ελλάδα (Θεσσαλονίκη, 1811-1885).
Ο ναός εγκαινιάστηκε στις 12 Δεκεμβρίου 1850, χωρίς να έχει ολοκληρωθεί η εσωτερική διακόσμησή του, που καθυστέρησε ώς το 1892. Λέγεται ότι για την οικοδόμησή του χρησιμοποιήθηκε δομικό υλικό από εβδομήντα εκκλησίες της παλιάς Αθήνας, που κατεδαφίστηκαν από τους Βαυαρούς.
Είναι τρίκλιτη βασιλική με τρούλο, δύο κωδωνοστάσια και έντονες αναγεννησιακές επιδράσεις, ιδίως στην εσωτερική διακόσμηση. Εντυπωσιακά τα φατνώματα της στέγης, που διατηρήθηκαν σε άριστη κατάσταση. Μέρος της αγιογράφησής της φιλοτεχνήθηκε από τον Αθανάσιο Βασιλείου τον Ευβοέα και άλλο από τον Σπυρίδωνα Χατζηγιαννόπουλο, μαθητή του Λουδοβίκου Θείρσιου (Thiersch).
Ο ναός είναι ιδιαίτερα υποβλητικός και κατανυκτικός στο εσωτερικό του και η πνευματικότητα των εκάστοτε εφημερίων του και του βυζαντινού Χορού του μακαρίτη και αξέχαστου Λυκούργου Αγγελόπουλου, Άρχοντα Πρωτοψάλτη της Μεγάλης του Χριστού Εκκλησίας, δημιουργεί βαθιά κατάνυξη.
Αυτός είναι ο λόγος που συγκεντρώνει τις Κυριακές και τις εορτές εκκλησίασμα από όλη την Αθήνα, παρά το γεγονός ότι, επειδή βρίσκεται στην καρδιά του εμπορικού κέντρου, δεν υπάρχουν μόνιμοι κάτοικοι στην περιοχή.
Εκεί τελέστηκε η πρώτη εθνική εορτή, όταν ορίστηκε ως έναρξη του Αγώνος η 25η Μαρτίου, όπως και η εορτή για την ενηλικίωση του Όθωνα το 1835, ενώ σε εφημέριο αυτού του ναού συνήθιζε να εξομολογείται η βασίλισσα Αμαλία. Το 1843 κηδεύτηκε εκεί ο αρχιστράτηγος του 1821 Θεόδωρος Κολοκοτρώνης και στις 20 Αυγούστου 1850 τελέστηκε η δοξολογία για το Αυτοκέφαλο της Ελληνικής Εκκλησίας.
Στην Αγία Ειρήνη Αιόλου, τέλος, χειροτονήθηκε και υπηρέτησε για ένα διάστημα διάκονος ο Εθνάρχης της Κύπρου, Αρχιεπίσκοπος Μακάριος Γ’, την εποχή που σπούδαζε στη Θεολογική Σχολή του Πανεπιστημίου Αθηνών.
Στην Αγία Ειρήνη φυλάσσεται τεμάχιο από το δάκτυλο του Αγίου Διονυσίου Ζακύνθου. Οι Ζακυνθινοί της Αθήνας εορτάζουν εκεί τη μνήμη του κάθε χρόνο (17 Δεκεμβρίου). Άλλωστε για μακρό χρονικό διάστημα στον ναό αυτόν οι χοροί των ψαλτών έψαλλαν τετραφωνικά, τεχνική που θύμιζε τα ψαλτικά ακούσματα των Επτανησίων.
Το 1972 ο ναός συμπεριλήφθηκε στα ιστορικά διατηρητέα μνημεία. Με την επίβλεψη της Διεύθυνσης Αναστηλώσεων Βυζαντινών και Μεταβυζαντινών Μνημείων αποκαταστάθηκε και ανακαινίστηκε το διάστημα 1995-1997.