Κατά τον 11ο ή 12ο αιώνα, δημιουργήθηκε η Μονή του Αγίου Σπυρίδωνα, και αναγνωρίστηκε επίσημα το 1735, οπότε απόκτησε δικό της ηγούμενο. Η περιοχή ήταν δύσκολη στην καλλιέργεια, ήταν άνυδρη και δεν υπήρχαν φυσικά πηγάδια. Ετσι κατασκευάστηκε αγωγός νερού με χρήματα του ιδρυτή της ομώνυμης Σχολής της Αθήνας Γιάννη Ντέκκα .Το υδραγωγείο ωφέλησε πραγματικά τον Πειραιά. Όμως, κάποτε μια βιβλική επιδρομή ακρίδων, που δεν έλεγαν να φύγουν, είχε καταστρέψει τα πάντα. Οι Πειραιώτες και οι μοναχοί απελπίστηκαν. Τότε εμφανίστηκε ο άγιος Σεραφείμ της Λιβαδειάς και έκανε θαύμα εξαφανίζοντάς τες.
Το μοναστήρι αυτό ήταν οχυρωμένο με γερούς τοίχους, απόρθητες επάλξεις και αρκετές πολεμίστρες. Η είσοδός του ήταν θολωτή, με διπλές και γερές πόρτες, το δε διάκενο που μεσολαβούσε ανάμεσα στις δύο, ήταν αδιάβατο για τους ξένους, γιατί στο κέντρο του θόλου υπήρχε μια τρύπα απ όπου οι καλόγεροι του Μοναστηρίου, ζεματούσαν με βραστό λάδι και καυτό μολύβι, αυτούς που θα προσπαθούσαν να μπουν με τη βία στη Μονή.
Όλη η πειραϊκή χερσόνησος αλλά και ο Καραβάς αποτελούσε κτήμα της ή αλλιώς βακούφι της. Επίσης είχε αρκετά μετόχια, εκ των οποίων το γνωστότερο βρισκόταν στην περιοχή του Καραβά, του οποίου ο μετοχιάρης συμμετείχε στιςσυνελεύσεις των κατοίκων της για την εκλογή της Δημογεροντίας ή για οποιοδήποτε άλλο πρόβλημα ή ανάγκη προέκυπτε.
Η μονή ενίσχυε συνεχώς το κύρος της μέχρι που το 1767 ο Πατριάρχης Κωνσταντινουπόλεως Σαμουήλ Χαντζερής την ανακήρυξε «σταυροπηγιακή» και υπαγόταν απευθείας στο Πατριαρχείο. Σταυροπηγιακή ονομάζεται μία μονή όταν στα θεμέλιά της έχει χτιστεί Σταυρός.
Στις αρχές του 1821 το Μοναστήρι έχει μόνο 12 μοναχούς, και αρχίζει να φθίνει όσο πυκνώνουν οι κάτοικοι.
Κατά την διάρκεια της Εθνεγερσίας του 1821, ο Πειραιάς έγινε θέατρο πολεμικών συγκρούσεων κατά το κρίσιμο έτος του 1827, όπου μετά την κατάληψη του λόφου της Καστέλας από τους Έλληνες με επικεφαλής τον Σκωτσέζο φιλέλληνα συνταγματάρχη Gordon, οι Τούρκοι οχυρώθηκαν στη μονή του Αγίου Σπυρίδωνα Στο οχυρωμένο πια καστρομονάστηρο κατέφευγαν και οι κατακτητές του Πειραιά για να σωθούν από τις πειρατικές επιδρομές. Πολλοί από αυτούς εργάζονταν και ζούσαν από τα χωράφια του Μοναστηριού.
Κατά το δίμηνο Μαρτίου - Απριλίου του 1827, οι ελληνικές στρατιωτικές δυνάμεις πολιόρκησαν τη μονή και μετά από ανηλεή βομβαρδισμό αναγκάζουν τους πολιορκημένους Τουρκαλβανούς να παραδοθούν.
Ηταν τόσο γερό το μοναστήρι ώστε άντεξε καταπληκτικά το 1827, στο βομβαρδισμό που έκανε επί δύο ημέρες κατά την Επανάσταση ο ναύαρχος Αστιγξ με τα πολεμικά «Καρτερία» και «Ελλάς».
Από το μοναστήρι του Αγίου Σπυρίδωνα πέρασαν τρεις ηγούμενοι, ένας με το όνομα Διονύσιος, άλλος ο Νικηφόρος Γαβριήλ, και τρίτος ο Συμεών Μαρμαροτούρης.
Οταν διαλύθηκε το μοναστήρι, έμειναν στα χέρια του ηγουμένου Συμεών μερικά πράγματα, για τα οποία έγινε ολόκληρη αλληλογραφία μεταξύ αυτού και του Επαρχιακού διευθυντή της Αττικής.
Τα πράγματα που παρακρατούσε ο ηγούμενος ήταν ένα Ευαγγέλιο, δυο σταυροί, τέσσερα καντήλια αργυρά, δυο πετραχείλια χρυσά, και διάφορα άλλα είδη. Τελικά, τα κειμήλια αυτά τα πήρε αργότερα η εκκλησία του Αγίου Σπυρίδωνα.
Με τη διάλυση του μοναστηριού – όπως και άλλων ανδρικών μοναστηριών του Ελλαδικού χώρου που είχαν κάτω από 6 μοναχούς – το 1833, κρατικοποιήθηκε η περιουσία του και ο βασιλιάς Όθωνας έχτισε νέο ναό στη θέση της ερειπωμένης μονής, το 1836.
Για την προσφορά της μονής το ελληνικό έθνος ανακήρυξε τον Άγιο Σπυρίδωνα πολιούχο του Πειραιά.